在患有棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的晚期肺腺癌（LADC）患者中，与化疗相比，一线靶向治疗通常表现出优越的疗效。在对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药性后，采用含铂双药或与贝伐珠单抗联合治疗的方案通常有效。然而，在TKI和含铂疗法产生耐药性后，替代方案有限。鉴于大多数ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）为LADC，TKIs对ALK阳性肺鳞状细胞癌（LSCC）患者的疗效以及鳞癌患者的最佳治疗策略仍然存在争议。
背景
肺癌仍然是全球癌症治疗中最重要的挑战。在这一领域内，非小细胞肺癌（NSCLC）是主要亚型，约占所有肺癌病例的 85%。NSCLC主要表现为两种病理形式：肺鳞状细胞癌（LSCC）和肺腺癌（LADC）。随着对非小细胞肺癌（NSCLC）认识的不断进展，开创了基于分子结果个性化定制治疗的时代，特别需要关注在肿瘤发展中起关键作用的驱动基因。基于特定驱动基因突变的靶向治疗可提高患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），从而提高患者总体生活质量并延长总生存期（OS）。NSCLC中的一个重要驱动基因是间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合，在大约 5% 的NSCLC患者中发现，主要在LADC亚组中。相反，ALK融合在LSCC中相当罕见。因此，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）在LSCC患者中的有效性仍不清楚，因为它们在临床研究中的代表性较低。本文讨论了一名晚期LSCC患者的案例研究，该患者携带EML4-ALK重排，该患者在ALK-TKI治疗失败后对抗PD-1免疫治疗有良好反应。
在LADC和LSCC领域，ALK阳性病例相对较少，发生率分别低于 5% 和 1%。Lewis等人的一项研究。检查了 6 名患有EML4-ALK重排的LSCC患者，报告使用ALK-TKI作为一线或二线治疗时，中位PFS为 2.8 个月（范围为 1.8-6.3 个月），OS为 8.3 个月（范围为 3.2-32.1 个月）。Yuan等人记录了一例ALK阳性的晚期LSCC病例，使用一线阿来替尼治疗，获得 4.5 个月的PFS和 6 个月的OS。此外，Meng等人对 31 名ALK阳性LSCC患者进行了单中心病例回顾，其中 20 名接受ALK-TKI作为一线或后线治疗。该组的中位PFS为 6.4 个月（± 4.4 个月），明显短于接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性LADC患者PFS。Lu等人回顾了 11 名ALK阳性LSCC患者，并指出，无论是用克唑替尼还是阿来替尼治疗，他们的PFS都比LADC患者更短。他们强调了一个案例，一名EML4-ALK（V1）融合和TP53共突变的患者接受了恩沙替尼治疗，实现了 19 个月的最长PFS，然后由于疾病进展和疗效下降而转用洛拉替尼。在本文研究中，接受一线或二线ALK-TKI治疗的ALK阳性LSCC患者的PFS与既往文献的结果一致，但生存时间超过 47 个月，超过所有类似报告。目前，患者的体能状态（PS）评分保持为 0。

脑转移（BMS）的治疗对ALK阳性NSCLC提出了重大的临床挑战。与表皮生长因子受体（EGFR）阳性NSCLC患者相比，ALK阳性NSCLC患者对BMS更敏感。这些患者中约 30% 在初次诊断时就出现中枢神经系统（CNS）转移，约 58% 在三年内出现中枢神经系统（CNS）转移。晚期ALK阳性NSCLC的一线标准治疗通常涉及ALK-TKI。然而，由于血脑屏障的穿透性较差，第一代ALK-TKI在控制脑转移方面的疗效有限。相比之下，第二代ALK-TKIs增强了血脑屏障的穿透性，可以更好地管理脑转移。因此，现在推荐第二代或第三代ALK-TKI作为无BMS的ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，以降低发生BMS的可能性。BMS显著影响了患者的生活质量和生存预后。立体定向放疗（SRT）和SRS等放疗的进步提高了肺癌脑转移患者脑部放疗的精度。局部放疗不仅可以增强疾病控制，还可以增加血脑屏障的通透性。在本文案例研究中，一名晚期ALK阳性NSCLC患者在开始克唑替尼治疗 7 个月后出现脑转移。在改用阿来替尼后一个月内，脑转移就消失了。然而，在开始第二代ALK-TKI治疗 6 个月后，脑转移再次出现。为了解决这个问题，同时使用SRS与持续的系统性治疗一起使用。截至 2023 年 11 月，左额叶的转移灶没有表现出肿瘤活性，大脑中也没有检测到新的转移瘤。

在接受第二代ALK-TKI治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者中，近一半的患者在临床复发时未检测到ALK突变。这表明出现了不依赖于ALK的耐药性，此类患者仅从下一代ALK-TKI中获得有限的益处。肿瘤向不同组织学亚型的转变通常与失去对最初致癌驱动因素的依赖有关，从而导致耐药性。尽管大多数新确诊的ALK阳性NSCLC病例是LADC，但在接受各代ALK-TKI治疗的患者中观察到向小细胞肺癌（SCLC）转化的情况。然而，这种情况并不常见，根据回顾性分析确定，这一情况的发生率低于 3%。迄今为止，只有 6 个病例报告记录了ALK阳性肺癌向SCLC的转化。ALK阳性NSCLC患者在发生组织学转化后，通常表现出快速的疾病进展，大多数情况下靶向治疗和化疗均无效。值得注意的是，只有一例记录在案的患者在ALK-TKI治疗后转化为SCLC，并对化疗和免疫治疗产生积极反应。Yan等人提出了一例PD-L1高表达的ALK重排阳性肺腺癌，在给予阿来替尼后转化为LSCC。报告表明，在靶向治疗的压力下，NSCLC转化为SCLC的可能性增加。在使用第二代ALK-TKI治疗后，这种转化似乎更加普遍，可能是由于肿瘤细胞在这些药物作用下暴露应激加剧，为了适应这种压力，细胞可能会发生生物学或组织学变化。由于ALK阳性LSCC的发生率较低，目前尚无ALK阳性LSCC组织学转化的病例报道。在本文病例中，患者在靶向治疗前表现出血清SCCA水平升高，在第二代TKI治疗后恢复正常。肿瘤病理由LSCC转变为非鳞状细胞癌，NGS未检测到ALK突变。尽管不能排除肿瘤异质性，但这可能表明存在不依赖ALK的耐药机制。第二代TKI耐药后，病情迅速进展，含铂化疗无效。然而，由于PD-L1高表达，患者对免疫治疗表现出显著反应。免疫治疗的PFS超过 29 个月，患者实现临床完全缓解（cCR），生存时间超过 47 个月。本文病例提出了一种治疗晚期ALK阳性LSCC的新方法。这再次暗示ALK-TKI耐药后可能会发生组织学转化，强调了对TKI耐药患者重复活检的重要性。

在这种情况下，虽然靶向治疗一开始有效，但PFS有限。值得注意的是，靶向治疗后，患者的肿瘤病理从LSCC转变为非鳞状细胞癌。此外，NGS没有发现任何基因突变。最可能的解释是TKI治疗期间对鳞状肿瘤细胞施加了更严重的选择压力，在克服了选择压力的进化过程后，TKI耐药的肿瘤细胞会更频繁地发生生物学变化。这些变化并没有消除肿瘤异质性的可能性，这是一个不可忽视的因素。患者转向免疫治疗后观察到显著改善。据研究人员所知，这是文献中报道的唯一一例ALK阳性晚期LSCC患者在接受ALK-TKI、局部治疗和免疫治疗后实现cCR的病例。然而，该病例存在一些局限性，例如缺乏ALK-TKIs治疗前肝转移灶的病理学和PD-L1表达水平。截至目前，患者的生存时间已超过 47 个月，凸显了这种治疗方案的潜在疗效。

参考文献：

Yang C, Zeng R, Zha Y, Li Y, Wang T, Zhao R, Li M and Zhang J (2024) Case report: Clinical complete response in advanced ALK-positive lung squamous cell carcinoma: a case study of successful anti-PD-1 immunotherapy post ALK-TKIs failure. Front. Immunol. 15:1360671. doi: 10.3389/fimmu.2024.1360671